119年来诺贝尔生理或医学奖及化学奖(大生物类)我所看重的19个奖项

北欧瑞典小国在世界上的存在感不太强。不过每年的十月上旬,因为这个小国,我国却有了一个全民科技狂欢,就是在新闻和社交媒体上追捧诺贝尔各个科学奖项。如同自1984年我国射击运动员在美国洛杉矶为国家拿到第一块奥运会金牌,全民振奋一样,到了2008年奥运会我们包揽众多奖牌,国民对“东亚病夫”这个曾经的耻辱标签已经早已脱敏了。国足(男性)不争气,连第三世界的小国都踢不赢,随他去吧,国民早就不在乎了。女排姑娘们换了几茬人了,郎指导再次归来带领女排打得好,打得漂亮大家都爱看。但是科学领域呢?我们国家号称每年审批的专利数量和发表的科研论文雄踞世界前列,但是除了2个XX奖,一个文学奖和一个2015年的生理或医学奖,每年都是羡慕的可怜兮兮。隔壁小日本物理,化学,生理或医学奖几乎每年都有。连我们一直瞧不起的印度在20世纪早些时候都拿过物理的奖。前美国公民杨政宁,20世纪50年代的诺贝尓物理学奖获得者,自从20余年前光荣到中国养老以来(我能理解,美国是老年人的坟墓),每年给国民灌炸药奖的迷魂汤。无非是中国很快就会有很多本土诺奖产生啦,新闻媒体上也经常鼓噪某个孔乙己的回字有三种写法是诺奖级别的研究成果啦,不一而足。

平心而论,诺贝尓奖确实是目前当今世界上科学殿堂的最高奖项,主要在于它的公信力。有一个很大的特点使之区分于其他的各种奖励和荣誉的是,获奖者是在自己不知情的情况下被提名的,这意味着获奖者不需要自己自吹自擂去填表格申报这个奖项。纵览这119年所颁发的科学奖项,绝大部分都是各个学科领域的开山之作,产生了巨大的引领作用并创造了不可估量的社会价值。作为在生物科学领域摸爬滚打近20年的从业人员,我想评论一下我所看重的19个奖项。这19个只占大生物类的近一成,我选择这19个不是因为其他的一百多个不重要,而是这19个我更加重视或者某方面和我有交集。

先说化学奖,其实最近以来化学奖真正给化学的不多,多数都给了大生物类。
1980年 弗雷德里克·桑格 对核酸中DNA碱基序列的确定方法
DNA测序方法的建立无论怎么强调其重要性都不过分,因为DNA才是遗传物质,我们为了解码生命的天书,总是需要知道在特定时候特定细胞中DNA/RNA的碱基(ATCG)排布顺序。
1993年 凯利·穆利斯 美国 发展了以DNA为基础的化学研究方法,开发了聚合酶链锁反应(PCR
PCR是我们获得和扩增一段特定的DNA序列的常规方法,是分子生物学和遗传检验实验室每天都需要进行的操作。
2008年 下村脩 马丁·查尔菲 钱永健 发现和改造了绿色荧光蛋白(GFP)
绿色荧光蛋白是一个标签目标蛋白的非常好的工具,它是的我们可以非常容易的通过显微镜真真切切的看到目标蛋白在细胞中的分布甚至是动态变化,对于我们了解目标蛋白的功能非常重要。本人在十年前曾经操作过绿色荧光蛋白研究过一个和细胞自噬相关的定位于囊泡上的蛋白,在激光共聚焦显微镜下可以看到非常漂亮的影像。
2018年 弗朗西斯·阿诺德 乔治·史密斯 格雷戈里·温特尔 酶的定向演化以及用于多肽和抗体的噬菌体展示技术
抗体的噬菌体展示技术是研发抗体药物的利器。

下面再说生理或医学奖
1968年 马歇尔·沃伦·尼伦伯格 美国 破解遗传密码并阐释其在蛋白质合成中的作用
遗传密码的破译让我们了解DNA到蛋白质的信息传递规律。
1969年 发现病毒的复制机理和遗传结构
病毒是一类形式非常奇特的生命,它没有完整的细胞结构,它寄生在宿主细胞中,能够将自己的DNA整合到宿主的基因组中潜伏起来,时机合适的时候利用宿主的各种“设备”进行复制扩增,然后把宿主细胞裂解后释放出更多的病毒感染更多的细胞。病毒是可怕的,因为很多都致病,而且几乎无法根治,除非提前防御。但是因为病毒可以侵入人的细胞,但是经过改造(弱化和消除其致病性,限制其复制能力)的病毒却是对人类进行基因治疗的极佳的载体。
1972年 发现抗体的化学结构
人类作为高等脊椎动物能活到今天,抗体的保护不可或缺。
1978年 发现限制性内切酶及其在分子遗传学方面的应用
限制性内切酶是从细菌中发现的的,是细菌用来切割外来DNA而防止外来DNA干扰自己基因组的酶。限制性内切酶就像各种型号的手术刀一样,是分子生物学家在体外操纵DNA进行分子克隆操作的必备工具酶。
1980年 发现调节免疫反应的细胞表面受体的遗传结构
细胞表面受体,免疫识别和调节。
1984年 关于免疫系统的发育和控制特异性的理论,以及发现单克隆抗体产生的原理
免疫系统和单克隆单体,单抗指的是特异识别唯一表面抗原的抗体。目前市面上很多生物大分子药物都是单抗。
1987年 利根川进 日本 麻省理工学院(美国) 发现抗体多样性产生的遗传学原理
抗体多样性涉及B细胞BCR在体细胞水平上的重排和后期的筛选,正是因为这种重排可以产生理论上无限的的抗体种类,从而使人类能够防御和抵抗无限多种的细菌,病毒等的侵染。
1996年 发现细胞介导的免疫防御特性
细胞免疫是体液免疫(产生抗体)外的另外一种重要的免疫机制。
2006年 发现了RNA干扰——双链RNA引发的沉默现象
一种在RNA层面上干扰消减基因表达的机理,有潜在的基因治疗价值,不过仍然没有抗体治疗那么广泛。
2011年 对于先天免疫机制激活的发现; 发现树突细胞和其在获得性免疫中的作用
树突状细胞,一种非常重要的免疫细胞。
2012年 山中伸弥 日本 发现成熟细胞可被重写成多功能细胞,细胞核重编程技术
证明了通过引入少数几个转录因子,可以实现动物体细胞的全能性。
2013年 詹姆斯·E·罗斯曼 美国 耶鲁大学(美国)发现了细胞囊泡运输与调节机制。
囊泡运输,细胞生物学的范畴,本人在十年前曾经操作过绿色荧光蛋白研究过一个和细胞自噬相关的定位于囊泡上的蛋白,在激光共聚焦显微镜下可以看到非常漂亮的动态影像。
2015年 屠呦呦 发现治疗疟疾的新疗法
青蒿素治疗疟疾,青蒿素治疗红斑狼疮和抗癌。拨开了万能中医的迷梦,要回归植物提取物筛选药物的正统方法。
2016年 大隅良典 发现了细胞自噬的机制
细胞自噬,是细胞通过吞噬消化破损衰老的细胞来实现自我更新,在遗传发育和对抗病原微生物等方面作用巨大。本人在十年前曾经操作过绿色荧光蛋白研究过一个和细胞自噬相关的定位于囊泡上的蛋白,在激光共聚焦显微镜下可以看到非常漂亮的影像
2018年 詹姆斯·艾利森 德克萨斯大学MD安德森癌症中心(美国)发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献
这个是非常具有轰动性的免疫检查点CTLA4, PD1/PDL1的发现,免疫系统的敌我识别信号,接上头了就是自己人,否则就会发动攻击。最近几年广谱抗癌神药PD1/PD-L1抗体就是通过阻断肿瘤细胞在免疫检查点上欺骗免疫系统是自己人,从而实现长久治疗肿瘤。令人唏嘘的是几十年前艾利森作出这个重大发现的时候却遭到当时学术界主流的冷遇。多年后日本学者和华人学者陈列平等再次发现这个机制,免疫治疗肿瘤的最好的时候已经到来。

小结

人类对免疫系统的了解已经很多了,但是仍然不够全面。免疫系统是人体的防御系统,相当于中医语境下的人的“真气”,有着极其复杂和精细的调控机制。在充分了解免疫系统运作的模式,尤其是抗原抗体识别,抗体产生,免疫检查点等等的基础上,开发高特异性,高亲和力和低副作用的具有持久疗效的抗体是生物药研发的热点。